相同药物化合物的新晶型创造性评价--简评恒瑞无效盐酸他喷他多晶形专利案

作者：鲁礼炎 隆安（上海）律师事务所 合伙人律师 专利代理人。主要从事生物技术及制药领域专利申请、专利分析与布局、专利实施与转化；专利无效、专利侵权诉讼等。鲁律师先后就读于华东政法大学法律学院、上海交通大学药学院。

导读

本案专利为“(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形”，专利权人是格吕伦塔尔有限公司，江苏恒瑞医药向复审委对该专利提出了无效申请，复审委于2016年初宣布该专利全部无效。本周研读以该案无效决定内容进行简要解读，并就相同药物化合物的新晶型的创造性进行了简要评析。

1裁判要点 

1）、对于化合物晶体发明而言，如果现有技术中公开了相同化合物的晶体形式，并且通过常规的实验手段可以获得权利要求保护的晶体，而该发明与现有技术的晶体相比也没有产生预料不到的技术效果，则该发明对于本领域技术人员来说是显而易见的。

2）、对于同一物质的多晶型而言，每种晶型因晶格能不同而导致稳定性存在差异，研究制备有机药物的多晶型，从中寻找符合药物生产和使用需要的晶型是本领域普遍存在的动机，根据常规方法选择稳定性较高的晶型对于本领域技术人员而言并不存在技术障碍。

3）、本领域技术人员熟知，X-射线粉末衍射光谱就像晶体的“指纹”一样，当一个晶型的X-射线粉末衍射光谱确定时，其基本晶胞形式也是确定的，二者是表征晶型的不同方法，但均指向的是同一种晶型，因此权利要求2实际上保护的是权利要求1中的相同晶型。

4）、评价创造性时，预料不到的技术效果只能是通过记载在原始专利申请文件中的实验数据证明、或能从原始申请文件直接的毫无意义的确定，申请日之后提交的不论是同族专利还是其他数据资料，均不能作为评价创造性的证据。

2涉案专利信息  

2.1 专利基本信息：

复审决定号	第28122号
发明创造名称	(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形
国际分类号	C07C  215/54，A61P 13/00、A61K 31/135
无效宣告请求人	江苏恒瑞医药股份有限公司
专利权人	格吕伦塔尔有限公司
专利号	200580021661.1
申请日	2005年06月27日
优先权日	2004年06月28日
授权公告日	2011年06月15日
无效宣告请求日	2015年06月23日

2.2 涉案专利的部分权利要求

该专利权利要求中使用的技术名称是晶形，而非晶型，晶形多用于鉴别矿物，药物一般使用晶型表述，所以本决定意见及评析中所述晶型即指代本发明晶形。

3判决解读 

3.1 权利要求1、2的晶型A创造性评价

通过比对申请人提交的证据，法院认为：本专利权利要求1与证据1相比区别仅在于晶型不同：权利要求1限定了为晶型A及其X-射线图的数据，而证据1没有明确其具体晶型，也没有公开X-射线图的数据。

-同族专利中的实验数据能否用来评价本专利晶型的技术效果？

根据本专利说明书，不能确定在环境条件下尤其是室温下晶型A是否具有更好的稳定性。而专利权人主张：反证9显示了晶型A在高压下的稳定性，适用于制备片剂。对此，合议组查明，公证文书表明反证9来自于本专利的同族专利EP05770026.2的欧洲专利局审查文档，属于专利权人提交的实验数据。但是，反证9的压力试验在本专利原说明书中没有记载，关于晶型A在高压下的稳定性的效果属于申请日以后发现的性能，不能作为判断本专利所具有技术效果的依据，而且反证9中并没有指明所用样品晶型A、晶型B所对应的化合物名称，也没有对所用的晶型A和晶型B样品进行表征，不能确定其实验样品与本专利中的晶型A、晶型B之间的关系，因此反证9不能证明本专利所具有的技术效果。 

综上所述，本专利权利要求1相对于证据1并未取得更好的效果，其实际解决的技术问题仅仅是提供一种具有不同晶型的可替代的盐酸他喷他多晶体。判断权利要求1是否具备创造性的关键在于： 

（1）本领域技术人员是否有动机对盐酸他喷他多晶体进行筛选，以获得不同晶型的晶体； 

（2）本专利是否取得了预料不到的效果。

-有机药物的多晶型稳定性差异是否显而易见？ 

根据证据3《中国医院药学杂志》中发表的“药物多晶型的研究进展”一文公开了：药物多晶型不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效。有机药物大多存在多晶型，不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型， 高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定。 

也就是说，对于一种固态有机药物而言，最好是获得一种适合药物生产的晶型，其应当具有足够的稳定性，以确保制备工艺和质量的可控性和制剂的稳定性，并且该晶型应当具有适当的溶解性，以利于提高生物利用度和药效。对于同一物质的多晶型而言，每种晶型因晶格能不同而导致稳定性存在差异，研究制备有机药物的多晶型，从中寻找符合药物生产和使用需要的晶型是本领域普遍存在的动机，根据常规方法选择稳定性较高的晶型对于本领域技术人员而言并不存在技术障碍。 

因此，在证据1已经公开了盐酸他喷他多的一种晶体的基础上，为了获得适合药物生产和使用需要的盐酸他喷他多晶型，本领域技术人员根据证据3容易想到，将证据1的结晶条件进行具体化或者进行常规改变，并根据所得晶体的理化性能进行常规选择，即可得到本专利权利要求1的技术方案。至于其技术效果，本专利实施例中记载了晶型A和晶型B在一定温度下可进行可逆转变，但不能确定在环境条件下尤其是室温下晶型A相对于晶型B是否具有更好的稳定性。 

根据证据3对药物多晶型对稳定性的影响的描述，从能量的角度分析，晶型A在较高温度下转变成晶型B，而在较低温度下晶型B转变成晶型A，因此在理论上晶型A可能属于相对稳定型，而晶型B可能属于亚稳定型，但如上所述，对于本领域技术人员而言，存在研究制备有机药物的多晶型并从中寻找符合药物生产和使用需要的稳定型晶型的普遍动机，其在证据1的基础上有动机对该化合物的多晶型进行筛选，直到获得相对更稳定晶型为止，因此本专利晶型A的稳定性效果是本领域技术人员能够预料到的。 

对于专利权人主张的反证9显示了晶型A在高压下的稳定性，适用于制备片剂，合议组认为，如上文所述，反证9的真实性不能被认可，并且不能确定其实验样品与本专利中的晶型A、晶型B之间的关系，该效果也没有记载在原说明书中，因此反证9不能用于证明本专利的效果。可见，本专利的晶型A与证据1公开的晶体相比并未取得预料不到的技术效果。

综上所述，在证据1的基础上结合证据3获得本专利权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求1相对于证据1和证据3的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

-X-射线粉末衍射光谱与晶胞形式是否具有同一性？

权利要求2在权利要求1的基础上进一步限定了所述基本晶胞具有单斜晶的形式。本领域技术人员熟知，X-射线粉末衍射光谱就像晶体的“指纹”一样，当一个晶型的X-射线粉末衍射光谱确定时，其基本晶胞形式也是确定的，二者是表征晶型的不同方法，但均指向的是同一种晶型，因此权利要求2实际上保护的是权利要求1中的相同晶型。

3.2 制备晶型A的方法权利要求创造性评价

权利要求3：该方法通过将晶形B的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，使所述溶液结晶以及分离晶形A的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶体。

本专利权利要求3与证据1相比区别特征在于：

（1）制备的晶型不同；

（2）结晶原料和结晶溶剂不同：权利要求3是将盐酸他喷他多的晶型B溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，然后从溶液中结晶，而证据1是将游离碱溶解于2-丁酮中，加入三甲基氯硅烷/水将游离碱转变成盐酸盐，然后结晶出晶体。

根据上文对权利要求1的分析，晶型A相对于证据1的晶体并没有取得更好的技术效果，基于以上区别，本专利权利要求3实际解决的技术问题是提供一种盐酸他喷他多晶形A的制备方法。

晶型A的制备方法同样不具备创造性的原因：

（1）晶型A本身没有创造性。

（2）结晶所用的原料没有创造性：无论是采用一种盐酸盐的具体晶型作为原料溶解于溶剂中，还是采用游离碱在溶液中转变为盐酸盐，所获得的盐酸盐溶液是相同的，且这种原料的选择对结晶所得晶型几乎没有影响，因此原料并不会导致效果上的明显不同。本领域技术人员有动机通过不同溶剂重结晶的方法来获得盐酸他喷他多的不同晶型，丙酮、乙腈和异丙醇等是本领域中常用的重结晶溶剂。

权利要求16：方法通过在24小时至168小时之间将晶型B的(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐冷却至-4℃到-80℃之间的温度。

本专利权利要求16与证据1相比区别特征在于：

（1）制备的晶型不同；

（2）结晶方法不同：权利要求16是将盐酸他喷他多的晶型B冷却至-4℃到-80℃之间的温度，而证据1是将游离碱溶在2-丁酮转变成盐酸盐后从溶剂中结晶析出。

根据上文对权利要求1的分析，晶型A相对于证据1的晶体并没有取得更好的技术效果，基于以上区别，本专利权利要求16实际解决的技术问题是提供一种盐酸他喷他多晶形A的制备方法。

通过改变环境温度而转变成更稳定的晶型，而选择具体的转变温度，如“-4℃到-80℃”，这属于本领域的常规实验手段，而且权利要求16中的技术方案本身也没有带来任何意料不到的技术效果。所以该权利要求也不具备创造性。以及之后从权进一步对合适的冷却温度和时间的限定，因都没有带来任何预料不到的技术效果，都被认定为没有创造性。 

3.3 晶型A的药物组合为及用途的创造性评价

权利要求24保护药物组合物，权利要求25保护根据权利要求1-2所述的晶形A在制备治疗疼痛或尿失禁的药物中的用途。

因为证据1中已经公开该化合物的晶体之一具有“治疗疼痛”等作用，并公开了其可复配的“载体、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和／或粘结剂”等辅料，当晶型A不具备创造性时，上述用途及药物组合为辅料对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，同样不具备了创造性。

4观点及建议 

《审查指南》规定判断技术方案的创造性时，除了常用的创造性“三步法”的整体评价思路，还可考虑其技术方案是否解决了人们一直渴望解决但始终未能获得成功的技术难题、克服了技术偏见、取得了意料不到的技术性效果以及在商业上获得成功。其中还特别规定了关于结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的技术效果。

“预料不到的技术效果”在如今的晶型创造性评价中越来越重要，因为改变晶型的技术手段越来越丰富并变得“常规”，改变晶型的手段更容易被认为是显而易见。而且预料不到的技术效果只能是通过记载在原始专利申请文件中的实验数据证明、或能从原始申请文件直接的毫无意义的确定，申请日之后提交的不论是同族专利还是其他数据资料，均不能作为评价创造性的证据。

虽然新晶型本身的技术优异性会影响其专利的授权和确权，但是相关专利的布局策略和专利文件的撰写质量同样至关重要。

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